Methodology aiming at design and synthesis of potential reactivators for nerve agent inhibited acetylcholinesteras

I denna rapport redovisas ett delarbete inom projektet Kemiska toxiska ämnen vid FOI CBRN skydd och säkerhet. Arbetet har bedrivits under 2010 till och med mars 2011. Målet har varit att ta fram generell syntes och beräkningskemisk metodik. Dels mikroskalig syntes av biologiskt aktiva ämnen innehållande en nukleofil del, här med fokus på reaktivatorer för nervgas, samt ta fram en väl fungerande in beräkningskemisk in silico modell för molekyl modellering av enzymet AChE, nervgasers biologiska målprotein. Vi har syntetiserat ett flertal nya reaktivatorkandidater för nervgasinhiberat enzym samt studerat dessa genom så kallad dockning för att beräkningskemiskt stödja designen av nya reaktivatorstrukturer. Den kemiska struktur som dessa syntetiserade föreningar är baserad på är kemiska strukturen av en kommersiellt tillgänglig substans från ett 17 000 enheter stort substansbibliotek (Umeå Universitet). Denna substans var en av flera så kallade hits från en HTS som screenade efter substanser med förmåga att inhibera AChE. Denna HTS utfördes av Fredrik Ekström, FOI, 2009. Denna rapport har fokuserat på substanser utgående från HTS hit nummer 1, som hade bäst förmåga att inhibera AChE. Inom detta projekt har ytterligare en reaktivatorapproach parallellet med detta arbete skett utgående från en HTS hit med en annan kemisk struktur. Den analog som syntetiserats utgående från denna hit har, till skillnad från de ovanstående, visat sig ha god förmåga att inhibera AChE och uppvisar även potential att reaktivare både sarin och tabuninhiberat AChE. Positivt överraskande har varit att den har bäst effekt mot tabun, den nervgas som dagens reaktiverande motmedel har svårast att avgifta